Navodila in opisi zdravila Mirena za zdravilo. Posledice postinorja za žensko telo.

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Levonorgestrel

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

Koda CAS

Značilnosti snovi Levonorgestrel

Sintetični gestagen z molekulsko maso 315,45.

Farmakologija

Farmakodinamika

Levonorgestrel je sintetični gestagen s kontracepcijskim učinkom, izrazitimi progestogenimi in antiestrogenimi lastnostmi.

Če ga jemljemo peroralno v priporočenem režimu odmerjanja, zavira ovulacijo in oploditev, če pride do spolnega odnosa v fazi pred ovulacijo, ko je možnost oploditve največja. Povzroči lahko tudi spremembe na endometriju, ki preprečujejo vsaditev oplojenega jajčeca. Poveča viskoznost materničnega vratu, kar preprečuje napredovanje semenčic. Levonorgestrel je neučinkovit, če je že prišlo do implantacije.

Učinkovitost: jemanje levonorgestrela priporočljivo začeti čim prej (vendar najpozneje 72 ur) po spolnem odnosu, če niso bili uporabljeni nobeni zaščitni kontracepcijski ukrepi. Več časa kot preteče med spolnim odnosom in jemanjem zdravila, manjša je njegova učinkovitost (95% v prvih 24 urah, 85% - od 24 do 48 ur in 58% - od 48 do 72 ur). Pri priporočenem odmerku levonorgestrel pomembno ne vpliva na dejavnike strjevanja krvi, presnovo lipidov in ogljikovih hidratov.

Kot del intrauterinega terapevtskega sistema (ITS) sproščeni levonorgestrel ima predvsem lokalni progestogeni učinek. Gestagen (levonorgestrel) se sprosti neposredno v maternično votlino, kar omogoča njegovo uporabo v izredno majhnih dnevnih odmerkih. Visoke koncentracije levonorgestrela v endometriju prispevajo k zmanjšanju občutljivosti njegovih estrogenskih in progesteronskih receptorjev, zaradi česar je endometrij imunski na estradiol in ima močan antiproliferativni učinek. Pri uporabi levonorgestrela kot dela VTS opazimo morfološke spremembe v endometriju in šibko lokalno reakcijo na prisotnost tujka v maternici. Povečanje viskoznosti cervikalnega izločka preprečuje vstop semenčic v maternico. Levonorgestrel kot del VTS preprečuje oploditev zaradi zaviranja gibljivosti in delovanja sperme v maternici in jajcevodih. Pri nekaterih ženskah je ovulacija zavirana. Prejšnja uporaba levonorgestrela v VTS ni vplivala na plodnost. Približno 80% žensk, ki želijo zanositi, zanosi v 12 mesecih po odstranitvi VTS.

V prvih mesecih uporabe levonorgestrela v VTS je zaradi postopka zaviranja proliferacije endometrija mogoče opaziti začetno povečanje krvavitve iz nožnice. Po tem izrazito zaviranje proliferacije endometrija vodi do zmanjšanja trajanja in obsega menstrualnih krvavitev pri ženskah, ki uporabljajo levonorgestrel kot del VTS. Pusto krvavitev se pogosto spremeni v oligo- ali amenorejo. Hkrati funkcija jajčnikov in koncentracija estradiola v krvni plazmi ostaneta normalni.

Levonorgestrel v VTS se lahko uporablja za zdravljenje idiopatske menoragije, tj. menoragija v odsotnosti hiperplastičnih procesov v endometriju (rak endometrija, metastatske lezije maternice, submukozni ali veliki intersticijski miomatozni vozli, ki vodijo do deformacije maternične votline, adenomioza), endometritis, ekstragenitalne bolezni in stanja, ki jih spremlja huda hipokoagulacija (npr. von Willebrandova bolezen, huda), katere simptomi so menoragija. Po 3 mesecih uporabe levonorgestrela kot dela VTS se menstrualna izguba krvi pri ženskah z menoragijo zmanjša za 62-94% in za 71-95% po 6 mesecih uporabe. Če dve leti uporabljamo levonorgestrel kot del VTS, je njegova učinkovitost (zmanjšanje menstrualne izgube krvi) primerljiva z kirurške metode zdravljenje (ablacija ali resekcija endometrija). Manj ugoden odziv na zdravljenje je možen pri menoragijah, ki jih povzroča submukozni miom maternice. Zmanjšanje menstrualne izgube krvi zmanjša tveganje anemija zaradi pomanjkanja železa... Levonorgestrel v VTS zmanjša resnost simptomov dismenoreje.

Učinkovitost levonorgestrela pri VTS pri preprečevanju hiperplazije endometrija med neprekinjenim zdravljenjem z estrogenom je bila enako visoka tako pri peroralnem kot pri transdermalnem dajanju estrogena.

Farmakokinetika

Absorpcija

Pri peroralnem jemanju se levonorgestrel hitro in skoraj v celoti absorbira. Absolutna biološka uporabnost je 100% sprejetega odmerka.

Po uvedbi VTS se levonorgestrel začne takoj sproščati v maternično votlino, kar dokazujejo meritve njegove koncentracije v krvni plazmi. Velika lokalna izpostavljenost levonorgestrela v maternični votlini, ki je potrebna za njegov lokalni učinek na endometrij, zagotavlja visok gradient koncentracije v smeri od endometrija proti miometriju (koncentracija levonorgestrela v endometriju presega njegovo koncentracijo v miometriju za več kot 100-krat) in nizke koncentracije levonorgestrela v krvni plazmi (koncentracija levonorgestrela v endometriju presega njegovo koncentracijo v krvni plazmi za več kot 1000-krat). Hitrost sproščanja levonorgestrela v maternično votlino in vivo sprva znaša približno 20 μg / dan, po 5 letih pa se zmanjša na 10 μg / dan.

Porazdelitev

Po zaužitju odmerka 0,75 mg ali 1,5 mg je C max levonorgestrela v krvni plazmi 14,1 oziroma 18,5 ng / ml, T max pa 1,6 oziroma 2 uri. Po doseganju C max se koncentracija levonorgestrela zmanjša.

Levonorgestrel se nespecifično veže na plazemski albumin in še posebej na SHBG. Približno 1-2% levonorgestrela v obtoku je prisotnega kot prosti steroid, medtem ko je 42-62% posebej povezanih s SHBG.

Med uporabo levonorgestrela v VTS se koncentracija SHBG zmanjša. Skladno s tem se frakcija, povezana s SHBG, v tem obdobju zmanjša, medtem ko se prosta frakcija poveča. Povprečni navidezni Vd levonorgestrela je približno 106 litrov.

Po začetku uvajanja v sestavi VTS se po eni uri v krvni plazmi nahaja levonorgestrel, T max je 2 tedna. V skladu s padajočo hitrostjo sproščanja se srednja koncentracija levonorgestrela v plazmi pri ženskah v reproduktivni dobi s telesno maso nad 55 kg zmanjša z 206 pg / ml (25-75. Percentil: 151-264 pg / ml), določena po 6 mesecih , do 194 pg / ml (146-266 pg / ml) po 12 mesecih in do 131 pg / ml (113-161 pg / ml) po 60 mesecih.

Dokazano je, da telesna teža in koncentracija SHBG v krvni plazmi vplivata na sistemsko koncentracijo levonorgestrela, tj. z nizko telesno maso in / ali visoko koncentracijo SHBG je koncentracija levonorgestrela višja. Pri ženskah v reproduktivni dobi z nizko telesno maso (37-55 kg) je mediana koncentracije levonorgestrela v plazmi približno 1,5-krat višja.

Pri ženskah v postmenopavzi, ki uporabljajo levonorgestrel kot del VTS hkrati z uporabo intravaginalnih ali transdermalnih estrogenov, se srednja koncentracija levonorgestrela v plazmi zmanjša s 257 pg / ml (25-75. Percentil: 186-326 pg / ml), določena po 12 mesecih , do 149 pg / ml (122-180 pg / ml) po 60 mesecih. Pri uporabi levonorgestrela kot dela VTS hkrati s peroralnim dajanjem estrogenov se koncentracija levonorgestrela v krvni plazmi, določena po 12 mesecih, poveča na približno 478 pg / ml (25-75. Percentil: 341-655 pg / ml), kar je zaradi indukcije sinteze SHBG ...

Biotransformacija

Levonorgestrel se v veliki meri presnavlja. Glavni presnovki v krvni plazmi so nekonjugirane in konjugirane oblike 3α-, 5β-tetrahidrolevonorgestrela. Farmakološko aktivni presnovki levonorgestrela niso znani. Na podlagi rezultatov raziskav in vitro in in vivo, glavni izoencim, ki sodeluje pri presnovi levonorgestrela, je CYP3A4. Izoencimi CYP2E1, CYP2C19 in CYP2C9 so lahko vključeni tudi v presnovo levonorgestrela, vendar v manjši meri.

Izločanje

Skupni očistek levonorgestrela iz krvne plazme je približno 1 ml / min / kg. V nespremenjeni obliki se levonorgestrel izloči le v sledovih. Presnovki se izločajo skozi črevesje in ledvice s koeficientom izločanja, ki je enak »1,77. T 1/2 po peroralni uporabi in z uporabo levonogestrela kot dela VTS (v končni fazi, ki jo predstavljajo predvsem presnovki) je približno en dan.

Linearnost / nelinearnost

MTC. Farmakokinetika levonorgestrela je odvisna od koncentracije SHBG, na katero pa vplivajo estrogeni in androgeni. Z uporabo levonorgestrela v VTS so opazili zmanjšanje povprečne koncentracije SHBG za približno 30%, kar je spremljalo zmanjšanje koncentracije levonorgestrela v krvni plazmi. To kaže na nelinearnost farmakokinetike levonorgestrela med njegovo uporabo v sestavi VTS. Glede na pretežno lokalno delovanje levonorgestrela v VTS je učinek sprememb sistemskih koncentracij levonorgestrela na njegovo učinkovitost v tem primeru malo verjeten.

Uporaba snovi Levonorgestrel

Notri. Nujna postkoitalna kontracepcija pri ženskah (po nezaščitenem spolnem odnosu ali nezanesljivosti uporabljene kontracepcijske metode).

Za vojaško-tehnično sodelovanje. Kontracepcija (dolgotrajna), idiopatska menoragija, preprečevanje hiperplazije endometrija med nadomestnim zdravljenjem z estrogenom.

Kontraindikacije

Notri. Preobčutljivost za levonorgestrel; huda odpoved jeter; nosečnost (vključno s predpostavko); obdobje dojenje; starost do 16 let.

Za vojaško-tehnično sodelovanje. Nosečnost ali sum nanjo; obstoječe ali ponavljajoče se vnetne bolezni medeničnih organov; okužbe spodnjih sečil in genitalnih poti; poporodni endometritis; splav v zadnjih 3 mesecih; cervicitis; bolezni, ki jih spremlja povečana dovzetnost za okužbe; displazija materničnega vratu; maligne novotvorbe v maternici ali materničnem vratu; od progestogena odvisni tumorji, vklj. rak dojk; patološke krvavitve iz maternice neznane etiologije; prirojene ali pridobljene anomalije maternice, vklj. fibroidi, ki vodijo do deformacije maternične votline; akutne bolezni jeter ali tumorji; preobčutljivost za levonorgestrel.

Uporabe levonorgestrela kot dela VTS niso preučevali pri ženskah, starejših od 65 let, zato za to kategorijo bolnikov ni priporočljiva.

Omejitve uporabe

Notri. Bolezni jeter ali žolčnika, zlatenica (vključno z anamnezo), Crohnova bolezen; anamneza medenične vnetne bolezni ali zunajmaternične nosečnosti; prisotnost dedne ali pridobljene nagnjenosti k trombozi.

Za vojaško-tehnično sodelovanje. Po posvetu s strokovnjakom: migrena, žariščna migrena z asimetrično izgubo vida ali drugimi simptomi, ki kažejo na prehodno možgansko ishemijo; nenavadno močan glavobol; zlatenica; huda arterijska hipertenzija; hude motnje krvnega obtoka, vklj. možganska kap in miokardni infarkt; prirojene srčne napake ali bolezni srčnih zaklopk (zaradi tveganja za nastanek septičnega endokarditisa); diabetes.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Levonorgestrela se med nosečnostjo ne sme jemati. Če se nosečnost med jemanjem razvije, potem na podlagi razpoložljivih podatkov ne pričakujemo škodljivih učinkov levonorgestrela na plod.

MTC... Uporaba levonorgestrela kot dela VTS je kontraindicirana v nosečnosti ali sumu na nosečnost. Nosečnost pri ženskah z uveljavljenim VTS, ki vsebuje levonorgestrel, je izjemno redka. Če pa pride do prolapsa VTS iz maternične votline, ženska ni več zaščitena pred nosečnostjo in mora pred posvetovanjem z zdravnikom uporabiti druge metode kontracepcije.

Med uporabo levonorgestrela kot dela VTS nekatere ženske nimajo menstrualne krvavitve. Manjka menstruacije ni nujno znak nosečnosti. Če ženska nima menstruacije in ima hkrati druge znake nosečnosti (slabost, utrujenost, občutljivost dojk), se je treba posvetovati z zdravnikom za pregled in test nosečnosti.

Če ženska zanosi med uporabo levonorgestrela kot dela VTS, je priporočljivo, da se VTS odstrani. kakršno koli zapuščeno intrauterino kontracepcijo in situ, poveča tveganje za splav, okužbo ali prezgodnji porod. Odstranitev PTS ali sondiranje maternice lahko privede do spontanega splava. Če intrauterine kontracepcije ni mogoče skrbno odstraniti, je treba razpravljati o priporočljivosti medicinskega splava. Če želi ženska ohraniti nosečnost in je VTS nemogoče odstraniti, je treba bolnika obvestiti o tveganjih, zlasti o možnem tveganju septičnega splava v drugem trimesečju nosečnosti, poporodnih gnojno-septičnih boleznih, ki jih je mogoče zapletena zaradi sepse, septičnega šoka in smrti, pa tudi možne posledice prezgodnji porod otroka.

V takih primerih je treba natančno spremljati potek nosečnosti. Izvenmaternično nosečnost je treba izključiti. Ženski je treba razložiti, da mora zdravnika obvestiti o vseh simptomih, ki kažejo na zaplete v nosečnosti, zlasti o pojavu spastičnih bolečin v spodnjem delu trebuha, krvavitvah ali madežih iz nožnice in zvišanju telesne temperature. Levonorgestrel se kot del VTS sprosti v maternično votlino. To pomeni, da je plod izpostavljen razmeroma visoki lokalni koncentraciji hormona, čeprav hormon vanj v majhnih količinah vstopa skozi kri in posteljico. Zaradi intrauterine uporabe in lokalnega delovanja hormona je treba upoštevati možnost virilizacijskega učinka na plod. Zaradi visoke kontracepcijske učinkovitosti levonorgestrela pri VTS so klinične izkušnje, povezane z izidi nosečnosti, omejene. Vendar je treba žensko opozoriti, da v tem trenutku ni dokazov o prirojenih okvarah, ki bi jih povzročila uporaba levonorgestrela kot dela VTS v primeru nadaljevanja nosečnosti pred porodom, ne da bi odstranili VTS.

Levonorgestrel prehaja v materino mleko. Po zaužitju je treba dojenje prekiniti za 24 ur.

MTC. Dojenje otroka pri uporabi levonorgestrela kot dela VTS ni kontraindicirano. Otrok med dojenjem lahko absorbira približno 0,1% odmerka levonorgestrela. Vendar malo verjetno je, da bi doze, ki se sprostijo v maternično votlino po vstavitvi ITS, predstavljale tveganje za otroka.

Menijo, da uporaba levonorgestrela kot dela VTS 6 tednov po porodu nima škodljivega vpliva na rast in razvoj otroka. Monoterapija z gestageni ne vpliva na količino in kakovost materinega mleka. Poročali so o redkih primerih materničnih krvavitev pri ženskah, ki so med dojenjem uporabljale levonorgestrel kot del VTS.

Plodnost Po odstranitvi VTS pri ženskah se plodnost obnovi.

Neželeni učinki snovi Levonorgestrel

Pogostnost neželenih učinkov (AD) po jemanju levonorgestrela: zelo pogosto (≥1 / 10); pogosto (≥1 / 100,<1/10).

Pogosto- slabost, občutek utrujenosti, bolečine v trebuhu, aciklično opazovanje (krvavitev).

Pogosto- bruhanje, driska, omotica, glavobol, občutljivost dojk, napetost v dojkah, dismenoreja, močne menstrualne krvavitve, zapoznela menstruacija (ne več kot 5-7 dni; če menstruacija ne nastopi dlje časa, je treba nosečnost izključiti). Možne so alergijske reakcije: urtikarija, izpuščaj, srbenje, otekanje obraza.

MTC. Pri večini žensk se po namestitvi VTS, ki vsebuje levonorgestrel, spremeni narava cikličnih krvavitev. V prvih 90 dneh uporabe pri 22% žensk opazi povečanje trajanja krvavitve, pri 67% žensk pa pri nepravilnih krvavitvah, pogostnost teh pojavov se zmanjša na 3 oziroma 19% konec prvega leta uporabe VTS. Hkrati se amenoreja razvije v 0% in redka krvavitev - pri 11% bolnikov v prvih 90 dneh uporabe. Do konca prvega leta uporabe se pogostnost teh pojavov poveča na 16 oziroma 57%.

Pri uporabi levonorgestrela kot dela VTS v kombinaciji z dolgotrajnim nadomestnim zdravljenjem z estrogenom pri večini žensk ciklična krvavitev postopoma preneha.

Spodaj so navedeni podatki o incidenci PD, o kateri so poročali pri uporabi levonorgestrela v PTS. Incidenca PD: zelo pogosto (≥1 / 10); pogosto (≥1 / 100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна. ПД представлены по классам системы органов согласно MedDRA... Podatki o pogostosti odražajo približno incidenco PD, o kateri so poročali v kliničnih preskušanjih levonorgestrela kot dela VTS za kontracepcijo in idiopatsko menoragijo pri 5091 ženskah.

PD, o katerem so poročali v kliničnih študijah levonorgestrela kot dela VTS za indikacijo "preprečevanje hiperplazije endometrija med nadomestnim zdravljenjem z estrogenom" (s sodelovanjem 514 žensk), so opažali z enako pogostnostjo, razen v primerih, označenih z zvezdicami (*, ** ) ...

Iz imunskega sistema: pogostnost neznana - preobčutljivost za levonorgestrel, vključno z izpuščaji, urtikarijo in angioedemom.

S strani psihe: pogosto - depresivno razpoloženje, depresija.

Iz živčnega sistema: zelo pogosto - glavobol; pogosto - migrena.

Iz prebavil: zelo pogosto - bolečine v trebuhu, bolečine v medeničnem predelu; pogosto slabost.

Na delu kože in podkožja: pogosto - akne, hirzutizem; redko - alopecija, pruritus, ekcem.

Iz mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: pogosto bolečine v hrbtu **.

S strani reproduktivnega sistema in mlečnih žlez: zelo pogosto - sprememba obsega izgube krvi, vključno s povečanjem in zmanjšanjem intenzivnosti krvavitve, madeži, oligomenoreja, vulvovaginitis *, izcedek iz genitalnega trakta *; pogosto - okužbe medeničnih organov, ciste na jajčnikih, dismenoreja, bolečine v mlečnih žlezah **, otekanje mlečnih žlez, izgon VTS (popoln ali delni); redko - perforacija maternice (vključno s penetracijo).

Rezultati ankete: pogostnost neznana - zvišan krvni tlak.

* Pogosto glede na indikacijo "preprečevanje hiperplazije endometrija med nadomestnim zdravljenjem z estrogenom."

** Zelo pogosto glede na indikacijo "preprečevanje hiperplazije endometrija med nadomestnim zdravljenjem z estrogenom".

Za opis nekaterih reakcij, njihovih sopomenk in z njimi povezanih stanj se v večini primerov uporablja terminologija, ki ustreza MedDRA.

Interakcija

S hkratno uporabo zdravil - induktorjev jetrnih mikrosomskih encimov se presnova levonorgestrela pospeši.

Naslednja zdravila lahko zmanjšajo učinkovitost levonorgestrela: amprenavir, lansoprazol, nevirapin, okskarbazepin, takrolimus, topiramat, tretinoin, barbiturati (vključno s primidonom), fenobarbital, fenitoin in karbamazepin, zdravila, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) kot tudi rifampicin, ritonavir, ampicilin, tetraciklin, rifabutin, grizeofulvin, efavirenz. Zmanjša učinkovitost hipoglikemičnih in antikoagulantnih zdravil (derivati ​​kumarina, fenindion). Poveča koncentracijo GCS v plazmi. Zdravila, ki vsebujejo levonorgestrel, lahko z zaviranjem njegove presnove povečajo tveganje za toksičnost ciklosporina.

Levonorgestrel lahko zmanjša učinkovitost ulipristala s konkurenčnim vplivom na progesteronski receptor. Zato sočasna uporaba zdravil, ki vsebujejo levonorgestrel, z ulipristalnimi pripravki ni priporočljiva.

Za MTC(dodatno). Vpliv induktorjev mikrosomskih jetrnih encimov na učinkovitost levonorgestrela pri VTS ni znan, vendar naj bi bil neznaten, saj ima levonorgestrel v VTS predvsem lokalni učinek.

Preveliko odmerjanje

Simptomi: slabost, bruhanje, madeži / krvavitve.

Zdravljenje: simptomatsko, brez specifičnega protistrupa.

Za vojaško-tehnično sodelovanje. Se ne uporablja.

Način uporabe

V notranjosti, intrauterino.

Previdnostni ukrepi za snov levonorgestrel

Zaužitje

Levonorgestrel je treba jemati izključno za nujno kontracepcijo. Ponavljajoč se vnos v enem menstrualnem ciklusu ni priporočljiv.

Levonorgestrel je treba vzeti čim prej, vendar najpozneje 72 ur po nezaščitenem spolnem odnosu. Učinkovitost nujne kontracepcije z zapoznelo uporabo se znatno zmanjša.

Levonorgestrel ne more nadomestiti običajnih kontracepcijskih metod. V večini primerov ne vpliva na naravo menstrualnega ciklusa. Možni pa so aciklični krvavi izcedek in večdnevna zamuda menstruacije. Če menstruacija zamuja za več kot 5-7 dni in se njena narava spremeni (pikantni ali obilni izcedek), je treba nosečnost izključiti. Pojav bolečine v spodnjem delu trebuha, omedlevica lahko kaže na zunajmaternično (zunajmaternično) nosečnost.

Pri mladostnikih, mlajših od 16 let, je uporaba levonorgestrela možna le v izjemnih primerih (vključno s posilstvom) in le po posvetovanju z ginekologom. Po nujni kontracepciji je priporočljivo večkratno posvetovanje z ginekologom.

Pri boleznih prebavil (na primer Crohnova bolezen) in pri ženskah s prekomerno telesno težo se lahko zmanjša učinkovitost levonorgestrela.

Levonorgestrel je treba uporabljati previdno pri ženskah z boleznimi jeter ali žolčnika, z anamnezo vnetnih medeničnih bolezni ali zunajmaternično nosečnostjo z dedno ali pridobljeno nagnjenostjo k trombozi.

Pri uporabi VTS

Pred namestitvijo PTS, ki vsebuje levonorgestrel, je treba izključiti patološke procese v endometriju, saj so v prvih mesecih njegove uporabe pogosto opažene nepravilne krvavitve / madeži. Prav tako morate izključiti patološke procese v endometriju, kadar pride do krvavitve po začetku nadomestnega zdravljenja z estrogenom pri ženski, ki še naprej uporablja levonorgestrel kot del VTS, ki je bil predhodno določen za kontracepcijo. Ustrezne diagnostične ukrepe je treba sprejeti tudi, kadar se med dolgotrajnim zdravljenjem razvijejo nepravilne krvavitve.

Levonorgestrel kot del PTS se ne uporablja za postkoitalno kontracepcijo.

Levonorgestrel pri VTS je treba uporabljati previdno pri ženskah s prirojeno ali pridobljeno valvularno boleznijo srca, ob upoštevanju tveganja za septični endokarditis. Pri nameščanju ali odstranjevanju PTS morajo biti tem bolnikom predpisani antibiotiki za profilakso.

Levonorgestrel v majhnih odmerkih lahko vpliva na toleranco za glukozo, zato je treba pri ženskah z diabetesom mellitusom, ki uporabljajo levonorgestrel kot del VTS, redno spremljati njegovo koncentracijo v krvni plazmi. Prilagoditev odmerka hipoglikemičnih zdravil praviloma ni potrebna.

Nekatere manifestacije polipoze ali raka endometrija so lahko prikrite z nepravilnimi krvavitvami. V takih primerih je za razjasnitev diagnoze potreben dodaten pregled.

Levonorgestrel kot del VTS ne spada med prvo izbiro sredstev niti za mlade ženske, ki prej niso zanosile, niti za ženske v obdobju po menopavzi s hudo atrofijo maternice.

Razpoložljivi podatki kažejo, da uporaba levonorgestrela kot dela VTS ne poveča tveganja za nastanek raka dojke pri ženskah v postmenopavzi, mlajših od 50 let. Zaradi omejenih podatkov, pridobljenih med preučevanjem tega zdravila za indikacijo "preprečevanje hiperplazije endometrija med nadomestnim zdravljenjem z estrogenom", tveganja za nastanek raka dojke, kadar se uporablja za to indikacijo, ni mogoče potrditi ali ovreči.

Oligo- in amenoreja. Oligo- in amenoreja pri ženskah v plodni dobi se postopoma razvijata, v približno 57 in 16% primerov do konca prvega leta uporabe levonorgestrela v VTS. Če menstruacije ni v 6 tednih po začetku zadnje menstruacije, je treba nosečnost izključiti. Ponovljeni testi nosečnosti za amenorejo niso potrebni, če ni drugih znakov nosečnosti.

Ko se levonorgestrel v VTS uporablja v kombinaciji z neprekinjenim nadomestnim zdravljenjem z estrogenom, večina žensk postopoma razvije amenorejo v prvem letu.

Vnetna bolezen medenice (PID). Vodilna cev pomaga zaščititi PTS, ki vsebuje levonorgestrel, pred okužbo med vstavljanjem, naprava za dovajanje PTS pa je posebej zasnovana za zmanjšanje tveganja okužbe. PID pri bolnikih, ki uporabljajo VTS, pogosto imenujemo spolno prenosljive bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je več spolnih partnerjev dejavnik tveganja za PID. PID ima lahko resne posledice: lahko moti plodnost in poveča tveganje za zunajmaternično nosečnost.

Kot pri drugih ginekoloških ali kirurških posegih se tudi po namestitvi VTS lahko razvije huda okužba ali sepsa (vključno s streptokokno sepso skupine A), čeprav je to izjemno redko.

Pri ponavljajočem se endometritisu ali PID, pa tudi pri hudih ali akutnih okužbah, ki so odporne na zdravljenje več dni, je treba odstraniti PTS, ki vsebuje levonorgestrel. Če ima ženska nenehno bolečino v spodnjem delu trebuha, mrzlico, zvišano telesno temperaturo, bolečino, povezano s spolnim odnosom (dispareunija), dolgotrajnim ali obilnim madežem / krvavitvijo iz nožnice, je treba takoj posvetovati z naravo izcedek iz nožnice. Huda bolečina ali zvišana telesna temperatura, ki se pojavi kmalu po namestitvi PTS, lahko kaže na prisotnost hude okužbe, ki jo je treba takoj zdraviti. Tudi v primerih, ko le nekaj simptomov kaže na možnost okužbe, je indiciran bakteriološki pregled in spremljanje.

Izgon. Možni znaki delnega ali popolnega izgona katerega koli VTS so krvavitev in bolečina. Kontrakcije mišic maternice med menstruacijo včasih privedejo do premika VTS ali celo do izrivanja iz maternice, kar vodi do prenehanja kontracepcijskega delovanja. Delni izgon lahko zmanjša učinkovitost VTS, ki vsebuje levonorgestrel. Ker levonorgestrel v VTS zmanjša menstrualno izgubo krvi, lahko povišanje kaže na izgon VTS. Ženski svetujemo, da s prsti preveri niti, na primer med tuširanjem. Če je ženska odkrila znake izpodrivanja ali izgube VTS ali ni čutila niti, se je treba izogibati spolnemu odnosu ali drugim načinom kontracepcije in se čim prej posvetovati z zdravnikom.

Če je položaj v maternični votlini napačen, je treba odstraniti VTS. Hkrati je mogoče namestiti nov sistem.

Perforacija in prodiranje. Perforacija ali penetracija telesa ali materničnega vratu VTS je redka, večinoma med vstavitvijo in lahko zmanjša učinkovitost levonorgestrela v VTS. V teh primerih je treba sistem odstraniti. Z zamudo pri diagnozi perforacije in migracije VTS se lahko pojavijo zapleti, kot so adhezije, peritonitis, črevesna obstrukcija, perforacija črevesja, abscesi ali erozija sosednjih notranjih organov. Tveganje za perforacijo maternice je večje pri ženskah, ki dojijo. Pri namestitvi VTS po porodu in pri ženskah s fiksnim upogibom maternice se lahko poveča tveganje za perforacijo.

Ektopična nosečnost.Ženske z zunajmaternično (zunajmaternično) nosečnostjo, ki so bile operirane na jajcevodih ali okužbi medenice, so v večji nevarnosti za zunajmaternično nosečnost. Pri bolečinah v spodnjem delu trebuha je treba razmisliti o možnosti zunajmaternične nosečnosti, še posebej, če je kombinirana s prenehanjem menstruacije ali ko ženska z amenorejo začne krvaviti. Incidenca zunajmaternične nosečnosti z VTS, ki vsebuje levonorgestrel, je približno 0,1% na leto. Absolutno tveganje za zunajmaternično nosečnost pri ženskah, ki uporabljajo to zdravilo, je majhno. Če pa ženska z uveljavljenim PTS, ki vsebuje levonorgestrel, zanosi, je relativna verjetnost zunajmaternične nosečnosti večja.

Izguba niti.Če med ginekološkim pregledom niti za odstranitev VTS ni mogoče zaznati v predelu materničnega vratu, je treba nosečnost izključiti. Niti se lahko potegnejo v maternično votlino ali cervikalni kanal in postanejo spet vidne po naslednji menstruaciji. Če je nosečnost izključena, lahko lokacijo niti običajno določimo s skrbnim sondiranjem z ustreznim instrumentom. Če filamentov ni mogoče zaznati, je možno, da je prišlo do izgona VTS iz maternične votline. Z ultrazvočnim pregledom lahko ugotovimo, ali je sistem pravilno nameščen. Če ni na voljo ali ni uspešen, se z rentgenskim pregledom ugotovi lokalizacija PTS.

Ciste na jajčnikih. Ker je kontracepcijski učinek levonorgestrela pri VTS v glavnem posledica njegovega lokalnega delovanja, ovulacijske cikle z rupturo foliklov običajno opazimo pri plodnih ženskah. Včasih se folikularna atrezija odloži in njihov razvoj se lahko nadaljuje. Tako povečanih foliklov se klinično ne razlikuje od cist na jajčnikih. Ciste na jajčnikih so poročali kot neželeni učinek pri približno 7% žensk, ki so uporabljale VTS, ki vsebuje levonorgestrel. V večini primerov ti folikli ne povzročajo nobenih simptomov, čeprav jih včasih spremljajo bolečine v spodnjem delu trebuha ali bolečine med spolnim odnosom.

Ciste na jajčnikih praviloma izginejo same v dveh do treh mesecih po opazovanju. Če se to ne zgodi, je priporočljivo nadaljevati spremljanje z ultrazvokom ter izvajati terapevtske in diagnostične ukrepe. V redkih primerih se je treba zateči k kirurškemu posegu.

Uporaba levonorgestrela kot dela VTS v kombinaciji z nadomestnim zdravljenjem z estrogenom. Pri uporabi levonorgestrela kot dela VTS v kombinaciji z estrogeni je treba dodatno upoštevati podatke, navedene v navodilih za uporabo ustreznega estrogena.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in delovnih mehanizmov. Vpliv levonorgestrela na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ni preučen. Če se razvije omotica, se je treba vzdržati vožnje vozil in dela z mehanizmi mehanizmov, ki zahtevajo večjo koncentracijo pozornosti in hitrosti psihomotoričnih reakcij.

Formula: C21H28O2, kemijsko ime: (17a) -13-etil-17-hidroksi-18,19-dinopregn-4-en-20-in-3-on.
Farmakološka skupina: hormoni in njihovi antagonisti / estrogeni, gestageni; njihovi homologi in antagonisti.
Farmakološki učinek: gestagena, kontracepcija.

Farmakološke lastnosti

Levonorgestrel je farmakološko aktiven izomer norgestrela. Levonorgestrel je dvakrat močnejši od norgestrela. Levonorgestrel spremeni endometrij in upočasni ovulacijo, prepreči vsaditev oplojenega jajčeca, zmanjša občutljivost progesterona in estrogenskih receptorjev v endometriju, zaradi česar je imunski na estradiol in ima močan antiproliferativni učinek. Levonorgestrel ovira gibanje sperme s povečanjem viskoznosti cervikalne sluzi. Levonorgestrel kot del intrauterinega terapevtskega sistema ima lokalni neposredni učinek na jajcevode, endometrij, viskoznost sluzi cervikalnega kanala. Levonorgestrel deluje na gonadotropno funkcijo hipofize, kar ima za posledico rahlo zmanjšanje vrha luteinizirajočih in folikle stimulirajočih hormonov.
Ob zaužitju se v celoti in hitro absorbira v prebavilih, biološka uporabnost je približno 100%. Največja koncentracija v serumu pri jemanju 0,75 mg enkrat doseže po 0,9 - 2,3 urah in znaša 6,4 - 21,8 ng / ml. Levonorgestrel se veže na plazemski albumin za približno 50% in na globulin, ki veže spolni hormon, za 47,5%. Povprečni navidezni volumen porazdelitve levonorgestrela je približno 106 litrov. Levonorgestrel se v jetrih presnovi, da tvori farmakološko neaktivne presnovke (konjugirane in nekonjugirane oblike 3alfa-, 5beta-tetrahidrolevonorgestrela). Glavni izoencim, ki sodeluje pri presnovi levonorgestrela, je CYP3A4. Sodelujejo lahko tudi izoencimi CYP2E1, CYP2C19 in CYP2C9, vendar v manjši meri. Razpolovni čas je 19,1 - 29,7 ure. Skupni očistek levonorgestrela iz krvne plazme je približno 1,0 ml / min / kg. Levonorgestrel se izloča predvsem z urinom, majhna količina pa z blatom.
Pri uporabi intrauterinega terapevtskega sistema je hitrost sproščanja levonorgestrela v maternico sprva približno 20 μg na dan, po petih letih pa se zmanjša na približno 11 μg na dan. Povprečna hitrost sproščanja levonorgestrela je približno 14 mcg na dan do 5 let. Sistemi za intrauterino terapijo se lahko uporabljajo pri ženskah, ki prejemajo nadomestno hormonsko terapijo, skupaj s transdermalnimi ali peroralnimi estrogenskimi pripravki, ki ne vsebujejo progestogena. Po dajanju levonorgestrel v plazmi najdemo v eni uri, največja koncentracija je dosežena 2 tedna po dajanju zdravila.

Indikacije

Intrauterini terapevtski sistem: idiopatska menoragija, kontracepcija (dolgotrajna), preprečevanje hiperplazije endometrija z nadomestnim zdravljenjem z estrogenom.
Z usti: nujna postkoitalna kontracepcija pri ženskah (tudi po nezaščitenem spolnem odnosu in če uporabljena kontracepcijska metoda ni zanesljiva).

Odmerjanje in pot levonorgestrela

Levonorgestrel se jemlje peroralno in se injicira intrauterino. V notranjosti se uporablja v prvih 96 urah po spolnem odnosu v odmerku 0,75 - 1,5 mg. Metode nujne kontracepcije ni priporočljivo uporabljati več kot enkrat na 4 do 6 mesecev. Intrauterino, intrauterini terapevtski sistem se vstavi v maternično votlino.
Zaradi možnosti menstrualne disfunkcije se je treba izogibati ponovni uporabi levonorgestrela peroralno v istem menstrualnem ciklusu. Oralnih oblik levonorgestrela se ne sme uporabljati kot sredstvo za stalno in redno kontracepcijo, saj to vodi do povečanja neželenih učinkov in zmanjšanja učinkovitosti zdravila.
Če se po nujni postkoitalni kontracepciji pojavijo maternične krvavitve, je priporočljiv ginekološki pregled, če se menstruacija zavleče za več kot 5 do 7 dni, pa je treba nosečnost izključiti.
Šele po posvetu z ginekologom in le v izjemnih primerih (vključno s posilstvi) je levonorgestrel mogoče uporabiti za nujno postkoitalno kontracepcijo pri mladostnikih, mlajših od 16 let.
Pred namestitvijo intrauterinega terapevtskega sistema je treba opraviti ginekološki in splošni zdravniški pregled, vključno s pregledom mlečnih žlez, medeničnih organov in brisom materničnega vratu.
Ponovni pregled je potreben 4 do 12 tednov po namestitvi intrauterinega terapevtskega sistema, nato enkrat na leto ali pogosteje, če je indicirano. Sistem intrauterine terapije ostaja učinkovit pet let. Intrauterini terapevtski sistem sme namestiti le zdravnik, ki je dobro usposobljen za ta postopek ali ima izkušnje s to obliko zdravila.
Pri ženskah, ki jemljejo kontracepcijska sredstva, ki vsebujejo progestogen, se lahko poveča tveganje za vensko trombozo. Če se pojavijo simptomi venske tromboze, je treba takoj sprejeti ustrezne diagnostične in terapevtske ukrepe.
Po odstranitvi intrauterinega terapevtskega sistema se plodnost obnovi v pol leta pri 50% žensk, v enem letu - pri 96,4%.
Kontracepcijski učinek levonorgestrela je pri bolnikih s prekomerno telesno težo manj učinkovit.

Kontraindikacije za uporabo

Preobčutljivost, tromboflebitis, trombembolične motnje, bolezen koronarnih arterij, cerebrovaskularna bolezen, nosečnost (ali sum na to); dodatno za peroralno uporabo - zlatenica (vključno z anamnezo), huda patologija žolčnega trakta ali jeter, dojenje, puberteta; dodatno za intrauterini terapevtski sistem - okužbe spodnjih delov genitourinarnega trakta, ponavljajoče se ali obstoječe vnetne bolezni medeničnih organov, poporodni endometritis, cervicitis, akutne bolezni ali tumorji jeter, septični splav v zadnjih 3 mesecih, displazija materničnega vratu, patološka maternične krvavitve neznanega izvora, maligne novotvorbe na materničnem vratu ali maternici, pridobljene ali prirojene anomalije maternice, vključno z miomi, ki deformirajo maternično votlino; tumorji, odvisni od progestogena, vključno z rakom dojke; patologija, ki jo spremlja povečana dovzetnost za okužbe, starost nad 65 let (ni podatkov o varnosti).

Omejitve uporabe

Za sistem intrauterine terapije. Po posvetu z zdravnikom: nenavadno močan glavobol, migrena, žariščna migrena z asimetrično izgubo vida ali drugi simptomi, ki kažejo na prehodno možgansko ishemijo; huda arterijska hipertenzija, zlatenica, hude motnje krvnega obtoka, vključno z miokardnim infarktom in možgansko kapjo; diabetes.
O priporočljivosti odstranitve intrauterinega terapevtskega sistema je treba razpravljati ob prvem pojavu ali prisotnosti katerega koli od zgoraj naštetih stanj.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Uporaba levonorgestrela je kontraindicirana v nosečnosti.
Če med uporabo intrauterinega terapevtskega sistema pride do nosečnosti, je priporočljivo sistem odstraniti, ker vsaka intrauterina kontracepcija, ki ostane na mestu, poveča tveganje za prezgodnji porod in splav. Sondiranje maternice ali odstranitev intrauterinega terapevtskega sistema lahko povzroči spontani splav. Treba je razpravljati o priporočljivosti umetne prekinitve nosečnosti, če je nemogoče skrbno odstraniti intrauterino kontracepcijo. Če intrauterinega terapevtskega sistema ni mogoče odstraniti in ženska želi ohraniti nosečnost, je treba bolnico obvestiti o možnih posledicah in tveganjih prezgodnjega poroda za dojenčka. V teh primerih je treba skrbno spremljati potek nosečnosti. Ženska z vgrajenim intrauterinim terapevtskim sistemom poveča tveganje za zunajmaternično nosečnost, zato je treba zunajmaternično nosečnost izključiti. Ženski je treba razložiti, da mora nemudoma poročati o vseh simptomih, ki kažejo na zaplet nosečnosti (na primer kolikaste bolečine v trebuhu, ki jih spremlja vročina, in drugi).
Levonorgestrel se izloča v materino mleko: med dojenjem približno 0,1% zdravila vstopi v otrokovo telo skupaj z materinim mlekom. Dojenje med jemanjem levonorgestrela za nujno postkoitalno kontracepcijo je treba prekiniti za 36 ur.
Za intrauterini terapevtski sistem se šteje, da uporaba katere koli izključno gestagene metode kontracepcije 6 tednov po porodu nima negativnega vpliva na razvoj in rast otroka, zato je malo verjetno, da zdravilo predstavlja tveganje za otrok v odmerkih, ki jih sprosti intrauterini terapevtski sistem v maternični votlini.

Neželeni učinki levonorgestrela

Živčni sistem in čutila:živčnost, slabo razpoloženje, glavobol, depresija, migrena, labilnost razpoloženja, utrujenost, omotica, sprememba ukrivljenosti roženice, nestrpnost kontaktnih leč.
Prebavni sistem: bolečine v trebuhu, slabost, napenjanje, bruhanje, driska, napenjanje, krči v trebuhu.
Genitourinarni sistem: madežne krvavitve, maternične / vaginalne krvavitve, benigne ciste na jajčnikih, oligo- in amenoreja, močne menstrualne krvavitve, bolečine v medeničnem predelu, skromne menstrualne krvavitve, dismenoreja, vulvovaginitis, izcedek iz nožnice, napetost v dojkah, zmanjšan libido, občutljivost na dojke, endometritis, medenica vnetna bolezen, cervicitis, perforacija maternice, kloazma, vaginalna kandidoza, spremembe v materničnem izločanju, zunajmaternična nosečnost, občutek niti s strani partnerja med spolnim odnosom, rak dojke,
Kožne kože: akne, izpuščaj, alopecija, hirzutizem, ekcem, pruritus, izpuščaj, urtikarija.
Drugi: bolečine v hrbtu, povečanje telesne mase, edemi, izguba teže, visok krvni tlak, preobčutljivost za zdravilo ali sestavino zdravila, vključno z urtikarijo, izpuščaji, angioedemom, sepso
Med postopkom za vstavitev / odstranitev intrauterinega terapevtskega sistema: bolečina, krvavitev, vazovagalna reakcija, ki jo spremlja omotica ali omedlevica, epileptični napad pri bolnikih z epilepsijo.

Medsebojno delovanje levonorgestrela z drugimi snovmi

Pri kombinirani uporabi levonorgestrela z induktorji izoencimov citokroma P450 se lahko učinek levonorgestrela zmanjša s povečanjem njegove presnove. Naslednja zdravila lahko zmanjšajo učinkovitost levonorgestrela: lansoprazol, amprenavir, nevirapin, takrolimus, okskarbazepin, topiramat, barbiturati (vključno s primidonom), tretinoin, karbamazepin, fenitoin, rifabutin, tetraciklin, grizeofulvin. Levonorgestrel zmanjšuje učinkovitost antikoagulantov (derivati ​​kumarina, fenindion), hipoglikemičnih, antihipertenzivnih, antikonvulzivov. Levonorgestrel poveča serumske glukokortikosteroide. Levonorgestrel lahko poveča toksičnost ciklosporina z zaviranjem njegove presnove. Levonorgestrel lahko moti presnovne procese klordiazepoksida in diazepama, kar vodi do kopičenja slednjih v krvni plazmi. Zaradi zaviranja enterohepatične recirkulacije spolnih steroidov, ki je povezana s spremembo črevesne flore, lahko pride do povečanja medmenstrualne krvavitve pri uporabi levonorgestrela skupaj s sulfametoksipiridazinom, ampicilinom, kloramfenikolom, fenoksimetipenicilinom, nitrofurantoinom, neomicinom.

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje levonorgestrela poveča neželene učinke. Simptomatsko zdravljenje je potrebno, specifičnega protistrupa ni.

Trgovska imena zdravil z zdravilno učinkovino levonorgestrel

Kombinirana zdravila:
Levonorgestrel + etinil estradiol: Anteovin, Mikroginon®, Minisiston, Minisiston® 20 fem, Ovidon, Oralcon, Trigestrel, Tricvilar®;
Levonorgestrel + estradiol: Klimonorm®;
Etinilestradiol + levonorgestrel: Rigevidon®, Rigevidon® 21 + 7, Tri-regol®, Tri-regol® 21 + 7, Tricvilar®.